Rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica / Rituximab associated with chemotherapy with fludarabine and cyclophosphamide for the first-line treatment of chronic lymphocytic leukemia

INTRODUÇÃO: A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma desordem linfoproliferativa, composta por linfócitos B redondos monomórficos envolvendo sangue periférico, medula óssea e órgãos linfoides. A maioria dos pacientes é assintomática ao diagnóstico e não requer tratamento. Outros apresentam a doença em estado de progressão, com necessidade de tratamento logo após o diagnóstico. A apresentação clínica geralmente é caracterizada por linfadenopatias palpáveis e/ou esplenomegalia, anemia, trombocitopenia, fadiga, febre, perda de peso não intencional, sudorese noturna e plenitude abdominal com saciedade precoce. A LLC também aumenta a vulnerabilidade a infecções por meio de alterações na imunidade humoral e mediada por células. É mais frequentemente diagnosticada entre homens, caucasianos, com idade entre 65 e 74 anos. O diagnóstico é estabelecido por hemograma, esfregaço sanguíneo e imunofenotipagem. Na avaliação do estadiamento são utilizados os sistemas Rai e Binet, baseados em indicadores físicos (presença de linfonodos, baço e/ou fígado aumentados) e parâmetros sanguíneos (anemia ou trombocitopenia). Para pacientes em boas condições físicas e ausência de comorbidades ou presença de comorbidades leves, a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe (FCR) pode ser utilizada como tratamento de primeira linha. PERGUNTA: A associação entre rituximabe e quimioterapia (fludarabina e ciclofosfamida) é mais eficaz, segura e custoefetiva do que a quimioterapia isolada, em primeira linha de tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: Rituximabe associado à fludarabina e ciclofosfamida (FCR) apresentou redução de 41% no risco de óbito ou progressão da doença, quando comparado ao grupo que recebeu quimioterapia (FC) (HR: 0,59; IC 95% 0,50- 0,69). A mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) foi de 51,8 meses (IC 95% 46,2-57,6) para os indivíduos que receberam FCR em comparação a 32,8 meses (IC 95% 29,6-36,0) para quem recebeu FC. O benefício da FCR na SLP foi observado tanto para pacientes com idade < 0,0001). Dez óbitos ocorreram no grupo que recebeu FC, sendo que seis casos (60%) foram causados por infecção. No grupo que recebeu FCR ocorreram oito óbitos, desses, cinco casos (62,5%) foram relacionados à infecção. Com maior tempo de observação, o grupo tratado com FCR apresentou maior frequência de neutropenia prolongada graus 3 e 4, pelo período ≤ 1 ano após o final do tratamento, em comparação ao grupo que recebeu FC [FCR= 67 pacientes (16,6%) versus FC= 34 pacientes (8,6%); p-valor= 0,007]. Um ano após o final do tratamento a diferença não foi mais observada [FCR= 16 pacientes (4%) versus FC= 14 pacientes (3,5%); p-valor= 0,75). Toxicidade hematológica (p-valor= 0,04) e infecção bacteriana (p-valor= 0,004) foram mais frequentes entre os pacientes com 65 anos ou mais do que nos mais jovens. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Foi realizada uma análise de custo-utilidade comparando o uso do FCR a FC, em tratamento de primeira linha para LLC, na perspectiva do SUS. O preço considerado para a tecnologia nessa análise foi de R$264,99. Por meio de uma análise de sobrevida particionada foi simulada uma coorte hipotética, com horizonte temporal de oito anos e taxa de desconto anual de 5%. O esquema de tratamento FCR apresentou custo de tratamento por paciente igual a R$ 29.106,99, um incremental de R$14.449,29, proporcionando ganho incremental de 0,5 QALYs (quality ajusted life years) e razão de custo-efetividade incremental (RCEI ou ICER) de R$28.564,07/QALY. As variáveis com maior impacto foram a utilidade da SLP e o custo do rituximabe a partir do segundo ciclo. Na análise de sensibilidade probabilística a maioria das simulações ficaram abaixo do limiar de R$40.000/QALY (1 PIB per capita). ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O cálculo do impacto orçamentário (IO) foi realizado para um horizonte temporal de cinco anos e considera exclusivamente os custos dos esquemas terapêuticos. Foi considerado um market share de 60% do esquema de tratamento FCR no primeiro ano de incorporação, com aumento de 10% ao ano até o final do horizonte temporal. A população estimada a ser beneficiada pela incorporação da tecnologia foi de 7.098 pacientes por ano, número que corresponde ao número médio de Autorizações de Procedimentos de Alta Complexidade registradas por ano entre 2017 e 2021. Dessa forma o impacto orçamentário incremental variou de R$ 11.875.890,94 a R$ 26.776.069,32. RECOMENDAÇÕES INTERNACIONAIS: As quatro agências de ATS avaliadas (NICE, SMC, CADTH e PBAC) recomendam o uso de rituximabe em combinação com fludarabina e ciclofosfamida como uma opção para o tratamento de primeira linha de LLC. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram identificados sete medicamentos: dois da classe de inibidores de tirosina quinase de Bruton administrados por via oral (orelabrutinibe e pirtobrutinibe), dois anticorpos monoclonais administrados por via intravenosa (ublituximabe e lirilumabe), duas vacinas peptídicas subcutâneas derivadas de PD-L1 e PD-L2 (IO-103 e IO-120 + IO-103) e um inibidor beta da proteína quinase C (MS-553) administrado por via oral. CONSIDERAÇÕES FINAIS: A evidência clínica de eficácia e segurança apresentou superioridade do rituximabe em associação a fludarabina e ciclofosfamida, para indivíduos hígidos, mais jovens e sem comorbidades. Com relação a efetividade, o esquema FCR se mostrou custo-efetivo, com um ganho em QALY de 0,5 em comparação ao FC. A razão de custoefetividade incremental (RCEI ou ICER) foi de R$28.564,07/QALY (abaixo do limiar de 1 PIB per capita). PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 02/2023 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/02/2023 a 26/02/2023 e duas pessoas se inscreveram. O participante relatou que foi diagnosticado com LLC em 2009, quando tinha 50 anos de idade. O estágio da doença foi considerado Rai II e Binet B, com risco intermediário. Realizou o tratamento com FCR, em seis ciclos de aplicações. O primeiro foi realizado com o paciente internado, em dois dias de aplicação, o primeiro com rituximabe e o seguinte com a fludarabina e ciclofosfamida. Os ciclos seguintes foram realizados em ambulatório. Ele relatou que teve evento adverso, como a perda de neutrófilos, mas ao fim dos seis ciclos, que foi em junho de 2010, já estava estabilizado e com a LLC em remissão. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 117ª Reunião Ordinária da Conitec, realizada no dia 28 de março de 2023, deliberaram por unanimidade que a matéria fosse disponibilizada em consulta pública com recomendação preliminar favorável à incorporação ao SUS do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Para essa recomendação, a Conitec considerou a tecnologia eficaz, segura e custo-efetiva. CONSULTA PÚBLICA: Foi realizada entre 02/05/2023 e 22/05/2023 a Consulta Pública nº 15/2023. Foram recebidas 14 contribuições, sendo 10 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e quatro pelo formulário para contribuições de experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 10 contribuições técnico-científicas, sete foram de pessoa física (profissionais de saúde) e três de pessoa jurídica (organização de sociedade civil). Além das contribuições descritas no próprio formulário, também foram anexados quatro documentos: dois ofícios da Associação Brasileira de Hematologia, Hemoterapia e Terapia Celular ­ ABHH; um ofício da Associação Brasileira de Linfoma e Leucemia ­ ABRALE e uma nota da Secretaria Estadual de Saúde de Minas Gerais ­ SES-MG. Todas as contribuições e documentos apresentaram argumentações favoráveis à recomendação preliminar da Conitec. Sobre as contribuições de experiência e opinião, foram quatro no total, todas enviadas por pessoas físicas, sendo três concordantes com a recomendação preliminar e uma que declarava não ter opinião formada sobre o tema. Todas as contribuições foram descritas no próprio formulário, nenhum documento foi anexado. Não foram enviadas contribuições discordantes da recomendação preliminar relacionadas às informações sobre evidências clínicas, avaliação econômica e impacto orçamentário. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros do Comitê de Medicamentos, presentes na 120ª Reunião Ordinária da Conitec, no dia 29 de junho de 2023, deliberaram por unanimidade, recomendar a incorporação do rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha da leucemia linfocítica crônica. Não foram acrescentadas informações durante a consulta pública que pudessem modificar a recomendação preliminar da Conitec. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 835/2023. DECISÃO: Incorporar, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, o rituximabe associado à quimioterapia com fludarabina e ciclofosfamida para o tratamento de primeira linha.

Rituximabe para terapia de indução de remissão dos pacientes com diagnóstico recente e para casos de recidiva de vasculites associadas aos anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, ativa e grave / Rituximab for remission induction therapy in patients with recent diagnosis and for cases of recurrence of vasculitis associated with anti-cytoplasmic antibodies neutrophils, active and severe

CONTEXTO: Pacientes portadores de vasculites associadas aos anticorpos (VAA) anticitoplasma de neutrófilos (ANCA) possuem maior risco de hemorragia alveolar, erupção purpúrica, infarto em tecidos irrigados. O tratamento destas vasculites é imprescindível para prevenção de dano potencialmente irreversível, secundário ao processo inflamatório de capilares, arteríolas e vênulas. O rituximabe (RTX) pode ser indicado como opção terapêutica na fase de indução para pacientes com GPA ou MPA que não apresentaram remissão completa com ciclofosfamida ou que apresentam doença recidivante com manifestações graves, principalmente entre os que já utilizaram ciclofosfamida previamente. Além disso, o RTX pode ser utilizado como primeira escolha na indução de pacientes com manifestações graves da VAA, mas que estejam em fase reprodutiva e possuam desejo gestacional futuro, pois a ciclofosfamida possui a infertilidade como efeito colateral, tanto em homens quanto em mulheres. Ademais, o RTX pode ser utilizado como terapia de manutenção dos pacientes com VAA. Pergunta: Qual é a efetividade e segurança do uso de RTX comparado a ciclofosfamida para o tratamento de indução de remissão de pacientes com VAA ativa e grave, com diagnóstico confirmado de GPA ou MPA e para os casos de recidiva

Eficacia y seguridad de rituximab más corticoides sistémicos en pacientes adultos con pénfigo vulgar moderado a severo refractario o no tributario a tratamiento convencional con agentes inmunosupresores más corticoides sistémicos / Efficacy and safety of rituximab plus systemic corticosteroids in adult patients with moderate to severe pemphigus vulgaris refractory or not amenable to conventional treatment with immunosuppressive agents plus systemic corticosteroids

ANTECEDENTES: En el marco de la metodología ad hoc para evaluar solicitudes de tecnologías sanitarias, aprobada mediante Resolución N°111-IETSI-ESSALUD-2021 del Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI), se ha elaborado el presente dictamen, el cual expone la evaluación de la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con pénfigo vulgar refractario a tratamiento convencional, en adyuvancia a corticoides sistémicos. Así, los siguientes médicos especialistas de la institución : Cindy Rodríguez Arbi, Juan Cavero Guardamino, José Catacora Cama, y Edward Alca Villarroel (médicos dermatólogos del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen de la Red Prestacional Almenara); María Pajuelo Levano, Adeliza Manrique Vera, y Celia Moisés Alfaro (médicos dermatólogos del Servicio de Dermatología del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins de la Red Prestacional Rebagliati) enviaron al IETSI las solicitudes de aprobación de uso del producto farmacéutico rituximab no incluido en Petitorio Farmacológico de EsSalud siguiendo la Directiva N°003-IETSI-ESSALUD-2016. ASPECTOS GENERALES: El pénfigo vulgar (PV) es una enfermedad autoinmune poco común, caracterizada por la presencia de ampollas intraepidérmicas extensas en las membranas mucosas y la piel. A nivel mundial, se han informado tasas de incidencia anual de entre 0.1 y 0.5 por 100,000 personas (M. Hertl and Sitaru 2022). El PV se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos IgG dirigidos contra cadherinas dependientes de calcio: la desmogleína 3 y la desmogleína 1. La acantólisis (pérdida de la adhesión intercelular con formación consiguiente de ampollas epidérmicas) es el resultado de la inhibición de la función de las desmogleínas por la unión a los autoanticuerpos IgG que causa un descenso de la adhesión intercelular (M. Hertl and Sitaru 2022). El diagnóstico del PV se realiza por biopsia cutánea con pruebas de inmunofluorescencia y enzimoinmunoensayo inmunoadsorbente (ELISA) (M. Hertl and Sitaru 2022). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática utilizando las bases de datos PubMed, Cochrane Library y LILACS. Además, se realizó una búsqueda dentro de bases de datos pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), incluyendo el Scottish Medicines Consortium (SMC), el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Haute Autorité de Santé (HAS), el Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud de Colombia (IETS), la Comissáo Nacional de Incorpornáo de Tecnologias no Sistema Único de Saúde (CONITEC), entre otros. Asimismo, se revisó la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y páginas web de sociedades especializadas en dermatología, tales como: la American Academy of Dermatology (AAD), la British Association of Dermatologists (BAD), la European Academy of Dermatology and Venereology (EADV) y la International Pemphigus and Pemphigoid Foundation (IPPF). Adicionalmente, se hizo una búsqueda en las páginas web del registro de ensayos clínicos administrado por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos (https://clinicaltrials.gov/) y de la International Clinical Trial Registry Platform (ICTRP) (https://apps.who.int/trialsearch/), para identificar ensayos clínicos en curso o cuyos resultados no hayan sido publicados. RESULTADOS: La búsqueda de literatura permitió identificar cuatro publicaciones: una GPC realizada por la BAD (Harman et al. 2017); una ETS elaborada por el Servicio Nacional de Salud (NHS, por sus siglas en inglés) de Inglaterra (NHS England 2016); y dos publicaciones del ECA Ritux 3 (Joly et al. 2017; Chen et al. 2020). CONCLUSIÓN: Por todo lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de rituximab más corticoides sistémicos en pacientes adultos con pénfigo vulgar moderado a severo refractario o no tributario a tratamiento convencional con agentes inmunosupresores (azatioprina y micofenolato de mofetilo) más corticoides sistémicos, como producto farmacéutico no incluido en el Petitorio Farmacológico de EsSalud, sus condiciones de uso se encuentran establecidas en el Anexo N° 1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de mayor evidencia que pueda surgir en el tempo.

Resultados de 15 años de tratamiento del Linfoma Difuso a Grandes Células B con Rituximab en primera línea en el Uruguay / Results of 15 years of treatment of Diffuse Large Cell B-Cell Lymphoma with Rituximab in first line in Uruguay

INTRODUCCIÓN: El rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico, (murino-humano), producido por ingeniería genética, dirigido contra el antígeno CD20. Dicho antígeno es una proteína transmembrana de superficie que participa en funciones de activación, diferenciación y proliferación, así como en la transducción de señales. Constituye un marcador del linfocito B que se expresa en los linfocitos pre- B y linfocitos B maduros normales como también en el 95% de loslinfomas no Hodgkin (LNH) de origen B, por lo que loconstituye en un blanco de tratamiento de estos linfomas. El rituximab se une al antígeno CD20 en las células B que lo expresan, sean normales o malignas, y determina su depleción mediante acción anti-proliferativa y apoptótica directas y por acciónindirecta a través del complemento con activación de la citotoxicidad celular. Presenta acción sinérgica con algunos agentes quimioterápicos, lo que ha llevado a su usocombinado en algunos planes de quimioinmunoterapia en la práctica clínica. OBJETIVOS: El objetivo primario evaluar la sobrevida global de los pacientes con LDGCB tratados con quimioinmunoterapia en primera línea, bajo cobertura del FNR. METODOLOGÍA: Diseño de estudio: Estudio analítico de una cohorte histórica de pacientes con LDGCB que iniciaron tratamiento con quimio inmunoterapia en primera línea de tratamiento entre el 1º enero de 2005 y el 31 de diciembre de 2019. Criterios de inclusión: Pacientes con diagnóstico de LDGCB en primera línea de quimio inmunoterapia incluyendo aquellos con diagnóstico de linfoma folicular evolucionado, leucemias transformadas, pacientes con compromiso de SNC, linfomas símil Burkitt linfoma de la zona gris; de origen centro germinal o no. En quienes se estableció diagnóstico únicamente por biopsia con anatomía patológica e IHQ en cualquier estadio de la enfermedad. Bajo protocolo de tratamiento quimioterápico validado para su uso asociado al rituximab, en inducción, de tipo CHOP like con intención curativa. Documentando que se les haya autorizado al menos la 1 dosis de rituximab. Criterios de exclusión: Imposibilidad de recibir el tratamiento con intención curativa por comorbilidades asociadas. Se admitieron pacientes que asociaron tratamiento radiante y pacientes con diagnóstico de VIH, VHB y VHC. RESULTADOS: En el período considerado se recibieron 3203 solicitudes de tratamiento de inducción de la remisión con rituximab para 2644 pacientes con Linfoma No Hodgkin. El diagnóstico por anatomía patológica de LDGCB estaba en 1699 solicitudes (53,04%) y el resto fueron linfomas del manto 154 (4,81%), 987 (30,54 %) linfoma folicular grado I y II, 345 (10,77%) a linfoma folicular grado III y 27 (0,84%) pacientes no tenían dato de diagnóstico. De las 1699 solicitudes para pacientes con LDGCB el tratamiento se autorizó en 1597 (94,0%) de los casos y no se autorizó en 102 (6%). Respecto a la situación al momento de la solicitud del tratamiento, entre los 1597 LDGCB con tratamientos autorizados, 1585 tenían cargado el dato de situación clínica, de los cuales 1413 (89,21%) se trataba del debut de la enfermedad, 112 de recaída (7,07%), 13 de progresión lesional bajo tratamiento (0,82%), 10 pacientes en remisión parcial (0,63%), 4 por resistencia a tratamiento previo (0,25%), otra situación 29 (1,83%) y sin dato 3 solicitudes (0,19%). Analizaremos las características de la población de 1413 pacientes con diagnóstico de LDGCB con solicitud autorizada al debut de la enfermedad. CONCLUSIONES: La normativa para rituximab se basa en evidencia científica de trabajos fase III con impacto en calidad de vida y supervivencia global. Brinda la posibilidad del uso universal y equitativo del rituximab, mejorando la calidad de asistencia de los LDGCB y esto se refleja en la obtención de resultados comparables con estándares internacionales. Encontramos una proporción de pacientes menor a la esperada del interior del país y de la asistencia pública. La misma se ha corregido parcialmente para la población del interior y se ha acentuado en la asistencia pública. A través de la normativa de financiación, rituximab está disponible para toda la población en forma equitativa, por lo que sería importante conocer con más precisión los factores que llevan a dicha asimetría para poder generar acciones que favorezcan a que todos accedan por igual a la medicación. Los resultados de supervivencia encontrados en el presente estudio son los esperados de acuerdo con los trabajos de referencia utilizados en el diseño de la normativa de cobertura de rituximab lo que refleja un trabajo de buena calidad en diagnóstico, evaluación, tratamiento y seguimiento a nivel nacional.

Tratamiento con rituximab y trastuzumab subcutáneo / Treatment with rituximab and trastuzumab subcutaneous

INTRODUCIÓN: El cáncer de mama y los linfomas son unos de los diagnósticos oncológicos de mayor frecuencia realizados a nivel mundial. El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente a nivel mundial, representando el 11.7% del total de casos nuevos diagnosticados durante el año 2020. De la misma forma, el linfoma no hodgkin es la décimo primera neoplasia más frecuente diagnosticada en el 2020. 2. En el Perú, según los registros del INEN, el cáncer de mama es la segunda neoplasia más frecuente diagnosticada durante el año 2018. Los pacientes diagnosticados con linfoma no hodgkin representan una cantidad constante de diagnósticos de cáncer al año, pero con una frecuencia menor de casos. TECNOLOGÍA: Los anticuerpos monoclonales, como el trastuzumab y el rituximab, son medicamentos eficaces y por lo general bien tolerados, y han demostrado impactar positivamente en los pacientes con diagnósticos oncológicos. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: En vista que las tecnologías evaluadas son usadas en poblaciones diferentes, se realizan dos preguntas PICO. a) PREGUNTA CLÍNICA: En los pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ con indicación de trastuzumab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con trastuzumab por vía subcutánea? En los pacientes con diagnóstico de linfoma no hodgkin CBGD y folicular cd20+ con indicación de tratamiento con rituximab en el INEN, ¿Podemos dar tratamiento con rituximab por vía subcutánea? Términos de Búsqueda: Considerando la pregunta PICO se construyó una estrategia de búsqueda. Sin restricciones en el idioma ni en periodo de publicación. Los estudios finalmente obtenidos fueron agrupados en los siguientes apartados para su mejor exposición: Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad temprana, Eficacia de trastuzumab subcutáneo en enfermedad avanzada, Toxicidad del trastuzumab subcutáneo, Eficacia del rituximab subcutáneo y Toxicidad del rituximab subcutáneo. DISCUSIÓN: Los anticuerpos monoclonales han demostrado ofrecer un importante beneficio en los pacientes con cáncer de mama con expresión HER2 y linfomas no hodgkin. Sin embargo, el tiempo de administración, los insumos utilizados y el tiempo de hospitalización empleado ha llevado a que se creen alternativas de terapia como es el caso de las formas subcutáneas del rituximab y el trastuzumab. Si bien no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existen ensayos prospectivos randomizados que comparan la administración subcutánea y endovenosa del trastuzumab y el rituximab. Con respecto, al trastuzumab subcutáneo, el estudio HannaH, el estudio SafeHer y el estudioNIS HerSCin demostraron la similar eficacia y seguridad de la aplicación de trastuzumab subcutáneo en comparación con el trastuzumab endovenoso. Algo que llama la atención, es la preferencia de los pacientes por la administración subcutánea por encima de la administración endovenosa. El estudio PrefHer demostró que la mayoría de pacientes prefirió la aplicación subcutánea del trastuzumab en comparación con la vía endovenosa (91.5% vs 6.8%). Además, remarcamos el contexto particular que tenemos por pandemia COVID-19, donde el menor tiempo de administración de un medicamento permite un menor tiempo de exposición del paciente y el personal de salud a la infección por COVID-19. Otro punto importante es el análisis económico, estudios fármacoeconómicos compararon la aplicación subcutánea y endovenosa del trastuzumab, demostrando costos similares entre ambas aplicaciones. Un análisis en un país de América Latina demostró USD 83.309 en trastuzumab endovenoso versus USD 77.068 en trastuzumab subcutáneo; mientras que un análisis europeo demostró que el costo de la aplicación de trastuzumab endovenoso alcanzaron € 29.432 y trastuzumab subcutáneo € 28.452. Si bien, como se señaló, no existen metaanálisis o revisiones sistemáticas, existe evidencia prospectiva y fármaco-económica que sustenta el uso de trastuzumab por vía subcutánea. Con respecto a la aplicación subcutánea del rituximab, el ensayo SABRINA y el estudio MabEase encontraron seguridad y beneficio en respuesta con el tratamiento de pacientes con linfoma no hodgkin CBGD y folicular. De la misma forma, el estudio SAWYER encontró que la cantidad de rituximab encontrada en plasma fue similar con la aplicación endovenosa y subcutánea en los pacientes con LLC. Se debe remarcar que, si bien existe que prueba un impacto positivo con la aplicación de rituximab subcutánea, la cantidad de esta evidencia es limitada. La guía NCCN recomienda como alternativa la aplicación de rituximab subcutáneo en varios escenarios por extrapolación de los resultados de los estudios presentados. Sin embargo, la evidencia revisada de tratamiento con rituximab subcutáneo se dio en la población de pacientes con linfoma no hodgkin DCGB y folicular (el estudio SAWYER solo determino la concentración sérica de rituximab en pacientes con LLC), mientras que, en otros tipos de linfomas no hodgkin de células B, no se encontró estudios de eficacia o seguridad. También debemos señalar que el tiempo de aplicación disminuye significativamente con la administración de rituximab subcutánea (menos de 10 minutos) sin una toxicidad marcadamente incrementada. Recordamos que nuestro contexto actual de pandemia por covid-19 hace el tiempo de administración como un factor importante que disminuiría el riesgo de exposición al personal de salud y a los pacientes de forma significativa. En reunión con los médicos oncólogos correspondientes a la especialidad, se definió la aplicación de trastuzumab subcutáneo y rituximab subcutáneo como una alternativa que debería encontrarse accesible para el tratamiento de los pacientes con diagnósticos de cáncer de mama con enfermedad temprana HER2, enfermedad avanzada HER2 y linfomas no hodgkin CD20+ DCGB y folicular. CONCLUSIONES: 1) El uso de anticuerpos monoclonales (trastuzumab y rituximab) ha tenido un impacto positivo en el tratamiento de los pacientes con diagnóstico de cáncer de mama temprano y avanzado con expresión HER2 y diagnóstico de linfoma no hodgkin CD20+. 2) Trastuzumab subcutáneo cuenta con eficacia y seguridad demostrada en ensayos prospectivos, obteniendo tasa de respuesta, tiempo libre de enfermedad y sobrevida libre de recurrencia similares en comparación con el trastuzumab endovenoso. Representa una alternativa de tratamiento a la aplicación de trastuzumab endovenoso en pacientes con cáncer de mama HER2+. 3) Rituximab subcutáneo cuenta con seguridad y tolerancia demostrada, obteniendo resultados de tasa de respuesta similares con respecto a la aplicación endovenosa del rituximab en pacientes con linfoma no hodgkin CD20+. 4) Aunque su uso aun es relativamente limitado, las evaluaciones fármaco económicas muestran al trastuzumab subcutáneo como una alternativa con un costo similar a su presentación endovenosa. 5) La aplicación del trastuzumab subcutáneo y del rituximab subcutáneo amerita un considerable menor tiempo que por vía endovenosa, especialmente del rituximab, lo cual disminuiría el riesgo de exposición a infección por covid-19. 6) Concluimos que el trastuzumab subcutáneo y el rituximab subcutáneo, son alternativas de terapia en pacientes con cáncer de mama temprano/avanzado HER2+ y linfoma no hodgkin CD20+ DCBG y folicular.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 7 de agosto de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on August 7, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 12 artigos e 4 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 10 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 10, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 20 artigos e 16 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 15 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 15, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 14 artigos e 6 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 24 de julho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on July 24, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referentes ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 21 artigos e 15 protocolos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 3 de junho de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on June 3, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 16 artigos.

Informe diário de evidências COVID-19: busca realizada em 28 de maio de 2020 / COVID-19 daily evidence report: search conducted on May 28, 2020

O Informe Diário de Evidências é uma produção do Ministério da Saúde que tem como objetivo acompanhar diariamente as publicações científicas sobre tratamento farmacológico e vacinas para a COVID-19. Dessa forma, são realizadas buscas estruturadas em bases de dados biomédicas, referente ao dia anterior desse informe. Não são incluídos estudos pré-clínicos (in vitro, in vivo, in silico). A frequência dos estudos é demonstrada de acordo com a sua classificação metodológica (revisões sistemáticas, ensaios clínicos randomizados, coortes, entre outros). Para cada estudo é apresentado um resumo com avaliação da qualidade metodológica. Essa avaliação tem por finalidade identificar o grau de certeza/confiança ou o risco de viés de cada estudo. Para tal, são utilizadas ferramentas já validadas e consagradas na literatura científica, na área de saúde baseada em evidências. Cabe ressaltar que o documento tem caráter informativo e não representa uma recomendação oficial do Ministério da Saúde sobre a temática. Foram encontrados 11 artigos e 14 protocolos.

Eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida / Efficacy and safety of rituximab in adult patients with granulomatosis with polyangiitis or microscopic polyangiitis not subject to treatment with cyclophosphamide

INTRODUCCIÓN: La granulomatosis con poliangeítis (GPA, conocida anteriormente como granulomatosis de Wegener) y la poliangeítis microscópica (PAM) son dos formas de vasculitis autoinmunes asociadas a autoanticuerpos citoplásmicos antineutrófilos (ANCA), de ahí su denominación de vasculitis ANCA-positivas. La prevalencia de la GPA es de 13 por 100,000 personas en el Reino Unido (2008), de cinco a 16 por 100,000 personas en el norte de Europa y de tres por 100,000 personas en Estados Unidos. Para la PAM, se ha reportado una incidencia general en un rango de 2.7 a 94 por millón, siendo algo más frecuente en hombres respecto a mujeres (razón de 1.8:1) y en adultos de 50 a más años. No se tienen datos sobre la prevalencia o incidencia de estas vasculitis en población peruana. En cuanto a la terapia para la GPA o PAM, está se enfoca en dos momentos: inducción de la remisión (con terapia inmunosupresora inicial) y mantenimiento de la remisión (con terapia inmunosupresora durante un período variable con la finalidad de prevenir recaída de la enfermedad). La terapia inmunosupresora busca lograr la remisión completa de la enfermedad, definida como la ausencia de enfermedad activa (ausencia de cualquier manifestación clínica que se considere secundaria a una vasculitis activa en curso). Para la fase de inducción de la remisión de la vasculitis, en EsSalud se dispone de ciclofosfamida 1g en ampolla y de ciclofosfamida 50 mg en tableta. A pesar de ello, existe la necesidad de disponer de una alternativa específica para la inducción de la remisión de la enfermedad en pacientes que presentan refractariedad, recaída o contraindicación a la terapia con ciclofosfamida. OBJETIVO: Evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en combinación con glucocorticoides en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida para la inducción de la completa remisión de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Rituximab: Rituximab (MabThera®, Roche) es un anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano que se une al antígeno CD20 (expresado en los linfocitos pre-B y B maduros, presente en más del 95 % de todos los linfomas no-Hodgkin de células B). Rituximab actuaría a través de la lisis celular mediada por citotoxicidad dependiente del complemento, por la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por uno o más receptores Fcγ de la superficie de los granulocitos, macrófagos y células NK) y por inducción de la muerte celular por apoptosis (European Medicines Agency 2016). METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de rituximab en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida.  Para la identificación de documentos de interés para el presente dictamen, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicional a ello, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas) y sitios web de organizaciones internacionales en reumatología. Por último, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health. RESULTADOS: se presenta los documentos incluidos según su tipo: Guías de práctica clínica (GPC), Evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), Revisiones sistemáticas (RS), Ensayos clínicos. CONCLUSIONES: Las GPC de EULAR/ERA-EDTA y Harigai et al., indican que las terapias de glucocorticoides más ciclofosfamida o rituximab son alternativas para el paciente con vasculitis ANCA-positiva. La GPC de EULAR/ERA-EDTA, brinda como recomendación específica para la población con refractariedad a ciclofosfamida cambiar la terapia a rituximab, no dando una recomendación para el paciente con contraindicación de uso de ciclofosfamida. La GPC realizada por Harigai et al., no brinda una recomendación específica para la población de interés. Sobre las ETS de SMC y NICE, se señala que el empleo de rituximab es útil para inducir la remisión en paciente con vasculitis ANCA-positivas. SMC señala que no hay evidencia para recomendar el uso rutinario de rituximab en los regímenes de inducción o mantenimiento en pacientes con GPA o PAM, siendo que puede considerarse como alternativa para el tratamiento de la vasculitis refractaria o para el tratamiento de la vasculitis cuando los agentes convencionales están contraindicados (ciclofosfamida). Bajo la evidencia encontrada, NICE recomienda el uso de rituximab para inducir la remisión en adultos con vasculitis ANCA-positivas sólo si un tratamiento adicional con ciclofosfamida superaría la dosis máxima acumulable de ciclofosfamida, o la ciclofosfamida está contraindicada o no es tolerada, la persona desea preservar fertilidad, o la enfermedad ha permanecido activa o ha progresado a pesar de un curso de ciclofosfamida de tres a seis meses, o la persona tiene una lesión maligna uroepitelial.  Como evidencia de ensayos clínicos se incluyó al estudio RAVE, un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble dummy (doble simulación), de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar que el tratamiento con rituximab más glucocorticoides fuera no inferior o fuera superior al tratamiento con ciclofosfamida diaria más glucocorticoides para la inducción de remisión y permitiría la interrupción de la prednisona a los seis meses de tratamiento en pacientes con vasculitis ANCA positivas de tipo GPA y PAM. La no inferioridad fue evaluada comparando el límite inferior del intervalo de confianza del 95,1% para la diferencia media de tratamiento a −20 puntos porcentuales. El estudio RAVE se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar. específicamente la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (paciente no tributario de terapia con ciclofosfamida). Como hallazgos, se encontró una diferencia de 11 puntos porcentuales en el desenlace primario de interés (remisión completa de la enfermedad, definido por BVAS/WG de 0 y la finalización exitosa de la reducción de la prednisona a los seis meses), siendo que esta diferencia cumplió con ser estadísticamente significativa para demostrar no inferioridad (p<0.001) en el grupo de rituximab en comparación con el de ciclofosfamida. No se demostró superioridad de rituximab en comparación a ciclofosfamida para la remisión completa de la enfermedad. Para el grupo de pacientes que había presentado recaída previa al ingreso al estudio, se encontró una mayor proporción de pacientes con remisión completa en comparación al grupo de ciclofosfamida. No se encontró diferencias en la discapacidad o calidad de vida entre ambos brazos de estudio. En cuanto a la seguridad, no se encontró diferencias entre los grupos de estudio en la presencia de eventos grado ≥3 o adversos serios. Existen limitaciones para la interpretabilidad de los resultados del estudio RAVE, como una falta de justificación del punto de corte para declarar no inferioridad (limitando la interpretabilidad de la relevancia clínica de los resultados del estudio RAVE) y el no reporte del límite inferior del IC al 95% para el desenlace final del estudio y únicamente reportándose el valor p, siendo este valor el empleado por los autores para declarar no inferioridad. De esta forma, con la evidencia disponible del único ensayo (estudio RAVE), se tiene que la eficacia y seguridad de rituximab más glucocorticoides es no inferior a la terapia con ciclofosfamida + glucocorticoides en pacientes con GPA o PAM. Adicionalmente, existiría un beneficio de brindar terapia con rituximab en los pacientes con refractariedad previa a la terapia con ciclofosfamida. Las agencias SMC y NICE señalan que el nicho terapéutico de rituximab estaría en pacientes que presentan recaída, intolerancia o contraindicación a la inducción de la remisión con ciclofosfamida. En EsSalud, no se dispone de una alternativa terapéutica para pacientes con GPA o PAM no tributarios de ciclofosfamida para la inducción de la remisión de la enfermedad, existiendo un vacío terapéutico, y que la institución cuenta con experiencia para el uso de rituximab en otras condiciones clínicas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación­ IETSI aprueba el uso de rituximab para la inducción de la remisión en pacientes adultos con granulomatosis con poliangeítis o poliangeítis microscópica no tributarios de tratamiento con ciclofosfamida, según lo establecido en el Anexo N°1. La vigencia del presente dictamen preliminar es de un año a partir de la fecha de publicación. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive Waldenström's macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström que ha progresado a tres líneas de tratamiento, incluyendo un esquema con rituximab. La macroglobulinemia de Waldenström (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenström en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de bendamustina en el tratamiento de MW. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina como una alternativa posible, más no preferida, en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el impacto del uso de bendamustina sobre la calidad de vida, y no muestra un beneficio sobre la SG ni la SLP que pueda ser atribuido al uso del medicamento. Adicionalmente, reporta que entre los eventos adversos se muestra la ocurrencia de infecciones serias, e incluso muerte asociada al tratamiento. En conclusión, la evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenström progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Eficacia y seguridad del uso de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento / Efficacy and safety of the use of bendamustine in the treatment of progressive waldenstrom macroglobulinemia or refractory to at least three lines of treatment

INTRODUCCIÓN: La macroglobulinemia de Waldenstróm (MW) es un linfoma linfoplasmocitoide (LLP) no Hodgkin con presencia de gamopatía monoclonal de inmunoglobulina M (IgM) y cualquier grado de infiltración de la médula ósea. Esta es una enfermedad rara, definida como aquella que se presenta en no más de 5 en 10,000 personas, siendo más común en hombres que en mujeres. En EsSalud, los expertos hematólogos del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins manifiestan que, en dicho establecimiento de salud, se observan aproximadamente dos casos nuevos al año. La MW es una enfermedad indolente, por lo que no se requiere tratamiento en pacientes asintomáticos. Para pacientes sintomáticos, EsSalud cuenta con rituximab, dexametasona, ciclofosfamida, talidomida, vincristina, doxorubicina y prednisona, los cuales son utilizados en las siguientes combinaciones: rituximab, dexametasona y ciclofosfamida (DRC); talidomida, dexametasona y ciclofosfamida (CTD); y rituximab, ciclofosfamida, vincristina, doxorubicina y prednisona (R-CHOP). A pesar de las tasas altas de respuesta con dichos medicamentos, existe una proporción de pacientes cuya enfermedad progresa al tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Bendamustina es un agente alquilante compuesto por un grupo 2-cloroetilamina, una cadena lateral de ácido butírico, y un anillo benzimidazol. Dicha composición le confiere a bendamustina propiedades tanto de agente alquilante gracias al grupo 2- cloroetilamina, como propiedades antimetabólicas dadas por el anillo benzimidazol. Por su parte la cadena de ácido butírico hace que esta molécula sea soluble en agua. El efecto antineoplásico de bendamustina se da a través de dos mecanismos, uno es estimulando la vía apoptótica regular, y el otro es a través de la inhibición del punto de control mitótico que tiene como consecuencia fallas en la división celular (Cheson and Leoni 2011; Leoni and Hartley 2011). METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de bendamustina en el tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstróm en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) identificadas muestran recomendaciones heterogéneas con respecto al uso de bendamustina como segunda o subsecuente línea de tratamiento en MW. Así, solo una de las tres recomienda bendamustina en la población de interés del dictamen, las otras dos solo la recomiendan en primera línea. No se identificaron ensayos clínicos aleatorizados que evaluaran la eficacia y seguridad de bendamustina en monoterapia en pacientes con MW refractaria o progresiva. Se encontró únicamente un estudio observacional que no permite conocer el beneficio atribuible al uso de bendamustina sobre las variables de relevancia desde la perspectiva del paciente, principalmente por la ausencia de grupo control. Adicionalmente, el estudio reporta entre los eventos adversos la ocurrencia de neutropenia y mielosupresión en alta frecuencia, además de infecciones serias como neumonía, e incluso una muerte asociada al tratamiento. Los resultados de eventos adversos, adicionados a la incertidumbre con respecto a la eficacia, indican que el balance riesgo beneficio del tratamiento es incierto. CONCLUSIÓN: La evidencia identificada a la fecha no permite conocer el beneficio del uso de bendamustina en el tratamiento de pacientes con MW refractaria o progresiva. Además, esta deja ver que el balance riesgo beneficio del uso del medicamento es aún incierto. Esto se ve reflejado en las recomendaciones heterogéneas de las GPC, donde solo en un caso de tres se recomendó su uso en la población mencionada, y no se encontró dentro de las alternativas preferidas. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI no aprueba el uso de bendamustina en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstróm progresiva o refractaria a al menos tres líneas de tratamiento previo, incluido un esquema con rituximab.

Eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib and abatacept compared to adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación múltiple de abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) activa moderada a severa con falla a anti-TNF y anti-CD20. El objetivo del tratamiento de la artritis reumatoide (AR) de inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, no es posible lograrlo con un solo tratamiento. El manejo clinico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados. En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF y rituximab para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responderán a estos tratamientos o eventualmente perderán la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes. OBJETIVO: Evaluar la mejor evidencia disponible respecto a la eficacia y seguridad de tofacitinib y abatacept en comparación a adalimumab en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa que fallan a anti-TNF y anti-CD20. La elección de adalimumab como comparador incluyen su disponibilidad en la institución, su uso en otras condiciones inflamatorias crónicas con y sin compromiso articular, estar recomendado por todas las guías para el manejo de la artritis reumatoide y contar con mayor experiencia de uso clínico. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Considerado la dosis de 40 mg vía sub cutánea cada dos semanas y el costo de adquisición de una ampolla de 40 mg es de S/ 2.109.23, el tratamiento con adalimumab de seis meses asciende aproximadamente a S/ 27,417.99 por paciente. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Considerando la dosis intravenosa según peso del paciente (500 mg para <60 kg y 750) si pesa de 60-100 kg), administrados en la semana 0. 2 y 4 semana como dosis de carga, y posteriormente; y el costo de adquisición de un vial de 250 mg de abatacept de polvo liofilizado inyectable es de S/ 1,654.89: el costo total del tratamiento varía entre S/ 26,478.24 y S/ 39,717.36 por paciente. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la via de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla a un anti-TNF y un anti-CD20. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente. seamplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. Se priorizó la selección de guías de práctica clínica (GPC). evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), revisiones sistemáticas (RS) y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de fase III que permitieran responder a la pregunta PICO formulada. En el caso que las RS identificadas en la presente evaluación fueran de baja calidad o no solo incluyeran ensayos clínicos de fase III, se optó extraer y evaluar de forma independiere los ensayos clínicos de fase III identificados en dichas RS. RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de la artritis reumatoide (DMARDs, por sus siglas en inglés) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un DMARD convencional y un DMARD biológico. para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción. Respecto a las nuevas tecnologías propuestas, la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) del Instituto Nacional de Excelencia para la Salud y los Cuidados (NICE, por sus siglas en inglés) hace una recomendación condicionada a la aplicación del descuento acordado de manera confidencial, para el uso de tofacitinib en pacientes que han fallado al menos a un DMARD biológico y no puede recibir rituximab. La ETS de Francia concluyó que. aunque tofacitinib probablemente tenga un impacto. este sea pequeño debido a que existen otras opciones con las que no ha sido comparado y la preocupación por sus efectos tóxicos a largo plazo que incluyen riesgos de efectos adversos cardiovasculares, gastrointestinales y neoplasias malignas. En el caso de abatacept. NICE recomienda el uso en pacientes que han fallado al menos con un biológico antiTNF, al igual que otros biológicos anti-TNF (adalimumab. infliximab y etanercept), y solamente si el paciente no podía recibir rituximab debido a un evento adverso u otra contraindicación. No existen ensayos que hayan comparado directamente las nuevas tecnologías propuestas con adalimumab. Los ensayos identificados sobre abatacept y tofacitinib presentan problemas relacionados con las características de la población estudiada, los tiempos de evaluación y perfil de toxicidad a largo plazo. Abatacept solo ha sido estudiado en pacientes que fallaron a un solo anti-TNF por lo que su posición de recomendación es la misma que el grupo de anti-TNF. Tofacitinib mantuvo los grupos aleatorizados solo hasta el tercer mes, cuando la práctica habitual es evaluar la respuesta al sexto mes. teniendo que incurrir en métodos de imputación para calcular los efectos a mayor plazo, práctica que disminuye la confianza en los resultados. Además. existe aún preocupación por mayores riesgos cardiovasculares, gastrointestinales y cancerígenos. En la actualidad, no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos en vista de la ausencia de datos comparativos de eficacia y/o tolerancia. Sin embargo, existe evidencia que muestra que tofacitinib o abatacept son similares a adalimumab en pacientes con falla previa a metotrexate. Aunque se trata de evidencia indirecta, cabe señalar que, de acuerdo con las recomendaciones la preferencia es usar un antiTNF como segunda y tercera línea (después de un DMARD convencional), debido a la experiencia clínica y el seguimiento de 15 años y la excelente eficacia estructural de esta clase terapéutica. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de adalimumab en combinación con metotrexate en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20: según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad del uso de ibrutinib en el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP) en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia / Efficacy and safety of the use of ibrutinib in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (LLP) / small cell lymphocytic lymphoma (LLC) in frail older adult patient, not tributary to chemoimmunotherapy

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. La epidemiología y generalidades de la leucemia linfática crónica(LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), se describe a detalle en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 058-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017. Brevemente, en el Perú no existe data publicada con respecto a la frecuencia de esta enfermedad. No obstante, existen reportes locales donde se menciona una baja proporción de casos. Por otro lado, la edad promedio al momento de diagnóstico de esta neoplasia es de 70 años con una sobrevida global a los cinco años cercana al 80 %, la cual se ve disminuida en pacientes mayores de 75 años. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Se describe a detalle el mecanismo de acción de ibrutinib. Brevemente, este es una molécula pequeña, inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK), que se une de manera irreversible al residuo 481 de la BTK, así como a otros dominios que contienen un residuo de cisteína análogo. Así, este inhibe la proliferación de los linfocitos B acelerando la muerte de las células neoplásicas. Ibrutinib fue elaborado, patentado y comercializado originalmente por Pharmacyclics Inc y luego por el laboratorio Janssen de Johnson & Johnson, como Imbruvica®. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de ibrutinib para el tratamiento de LLC/LLP, en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se complementó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica y hematológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO), y The American Society of Hematology (ASH). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: En la actualidad dentro de la institución no se realiza una prueba para diferenciar a los pacientes que presentan o no la mutación TP53 o deleción 17p, con lo cual el tratamiento brindando a los pacientes no es diferenciando según el estado de mutación. No obstante, la evidencia científica es presentada diferenciando la presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Es por ello que la población de la pregunta PICO del presente dictamen incluyó a toda la población en general, incluyendo pacientes con presencia o ausencia de la mutación TP53 o deleción 17p. Con ello, se consideró toda la evidencia disponible para los pacientes con LLC/LLP en primera línea no tributarios a quimioinmunoterapia. Luego de una búsqueda sistemática y revisión de la evidencia en torno al uso de ibrutinib para LLC/LLP, se encontró que el objetivo del ensayo RESONATE-2 es el que se ajusta de manera más precisa con la pregunta PICO de interés del presente dictamen, es de notar que solo se incluyen a pacientes sin la mutación TP53 o la deleción 17p. Asimismo, el RESONATE-2 es parte de la evidencia utilizada tanto en las guías de práctica clínica, como en una de las ETS incluidas en el presente documento. Así en dicho ensayo no se pudo estimar las medianas de sobrevida global (SG) en el tiempo de duración del estudio. Si bien se observa que sí hubo una diferencia estadísticamente significativa en relación al hazard ratio (HR) de sobrevida libre de progresión (SLP) y SG, favoreciendo a ibrutinib, existen limitaciones importantes en relación a ambas medidas y desenlaces, tal como se describe de manera extensa en la discusión, con lo cual no se puede concluir que exista un beneficio en el uso de ibrutinib en relación a su perfil de eficacia. Adicionalmente, no existe un artículo donde se presente de manera detallada la evaluación y resultados del análisis de calidad de vida. Así, no ha sido posible hacer una valoración de la calidad y solidez de estos, más aún cuando se trata de un ensayo de etiqueta abierta donde existe un mayor riesgo de sesgo de resultados subjetivos, tal como lo es la calidad de vida. Por último, en el tiempo de seguimiento del ensayo se observó el doble de eventos adversos serios en el grupo de ibrutinib en comparación a clorambucil. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso ibrutinib para el tratamiento de leucemia linfática crónica (LLC)/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLP), en paciente adulto mayor frágil, no tributario a quimioinmunoterapia.

Eficacia y seguridad de tofacitinib, abatacept, tocilizumab y adalimumab en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa con falla a anti-tnf y anti-CD20 / Efficacy and safety of tofacitinib, abatacept, tocilizumab and adalimumab in the treatment of patients with moderate to severe active rheumatoid arthritis with anti-tnf and anti-CD20 failure

INTRODUCCIÓN: El tratamiento de la artritis reumatoide (AR) tiene como objetivo inducir y mantener la remisión clínica para limitar la progresión del deterioro de las articulaciones, lo cual no se puede lograr empleando un único tratamiento. El manejo clínico de esta enfermedad requiere disponer de varias opciones terapéuticas debido a su curso clínico crónico con actividad de enfermedad fluctuante y eventuales fallas a los tratamientos instaurados.  En la institución se encuentran disponibles dos anti-TNF (infliximab y etanercept) y un anti-CD20 (rituximab) para el manejo progresivo de los pacientes con AR activa. Sin embargo, algunos pacientes no responden a estos tratamientos o eventualmente pierden la respuesta inicial, es por ello que se requiere evaluar otras opciones terapéuticas para estos pacientes.  Es así que, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018 se evaluó el uso de los productos farmacéuticos tofacitinib, abatacept, y adalimumab. De dicha evaluación, se concluyó que, dado que no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos por ausencia de estudios comparativos, adalimumab constituía la alternativa con el menor impacto presupuestario. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Adalimumab: es un anticuerpo recombinante monoclonal que neutraliza las funciones biológicas del factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) mediante la unión a sus receptores en la membrana celular. Abatacept: (Orencia, Bristol-Myers Squibb) es un modulador selectivo de la coestimulación de los linfocitos T, que bloquea una señal clave coestimuladora requerida para la activación de los linfocitos T. Tofacitinib: es una molécula sintética que inhibe las enzimas Janus quinasa 1 (JAK1) y Janus quinasa 3 (JAK3). La acción de tofacitinib interfiere con la vía de señalización JAK-STAT, la cual transmite la información del medio extracelular hacia el núcleo para la transcripción de genes relacionados a la respuesta inflamatoria. Tocilizumab: es un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado contra el receptor de interleucina (IL-6). El mecanismo de acción del anticuerpo bloquea los receptores de IL-6 de manera que se inactiva la cascada de señalización intracelular que conlleva la inflamación de los tejidos. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad comparativa entre abatacept, tofacitinib, tocilizumab y adalimumab para el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa con falla, intolerancia o contraindicación a un anti-TNF y rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Han sido enviados al IETSI: una carta de reconsideración de dicho dictamen sobre la base de una actualización en el precio de tofacitinib, y dos solicitudes de evaluación del producto farmacéutico tocilizumab para la misma población de pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Frente a ello, se ha decidido realizar la presente actualización del Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. En esta, se toma en consideración el precio actual de tofacitinib y las solicitudes de evaluación de tocilizumab para la misma población. Es decir, el presente dictamen preliminar de actualización tiene como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de tocilizumab, tofacitinib, y abatacept en comparación con adalimumab, el anti-TNF actualmente aprobado mediante Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018. Como se mencionó en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2018, las guías de práctica clínica (GPC) consultadas no contienen recomendaciones específicas para los pacientes con AR que han fallado a un fármaco modificador de artritis reumatoide (FARME) convencional, un anti-TNF y un anti-CD20 (i.e. un convencional y dos biológicos). En general, las guías presentan recomendaciones de tratamiento homogéneas y claras hasta la falla de un FARME convencional y un FARME biológico, para quienes se recomienda usar un biológico del mismo o diferente mecanismo de acción, es decir, cualquiera de las alternativas evaluadas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: NICE recomienda el uso de tocilizumab en aquellos pacientes cuya enfermedad ha respondido de manera inadecuada a uno o más tratamientos inhibidores de TNF y a rituximab en base a un análisis de costo-efectividad que se llevó a cabo considerando un descuento confidencial acordado con la compañía comercializadora. Esta ha sido la posición de NICE también para tofacitinib y abatacept, tal como se mencionó en el dictamen en reconsideración. A la fecha (setiembre 2018) no existen ensayos de comparaciones directas entre las tecnologías propuestas. Se han identificado únicamente dos estudios de comparaciones indirectas (NWM); uno reporta eficacia y seguridad comparable entre tofacitinib, tocilizumab, y abatacept en el tratamiento de pacientes con AR moderada a severa activa con respuesta inadecuada a anti-TNF y al menos dos líneas de tratamiento biológico; y el segundo reporta una mayor eficacia de tocilizumab en términos de repuesta ACR20 Y ACR50, en comparación con abatacept y tofacitinib, en pacientes con AR que han presentado falla a tratamiento con anti-TNF. En ninguno de los estudios se hacen comparaciones con adalimumab. La evidencia proveniente de los NWM responde indirectamente a la pregunta PICO ya que, si bien se acerca a la población de interés, no se refiere específicamente a aquellos que han fallado a rituximab además de anti-TNF. En la actualidad no es posible establecer una jerarquía preferencial dentro de los medicamentos biológicos propuestos para la población de pacientes con AR con falla a tratamiento con anti-TNF y anti-CD20. Sin embargo, el cuerpo de evidencia sugiere que, en general, la eficacia y seguridad de los fármacos propuestos es comparable. Frente a ello, cobra relevancia el perfil de costo-oportunidad de los fármacos. Por lo cual, dada la eficacia y seguridad equiparables, la mejor alternativa es la de menor costo y corresponde a tofacitinib. Finalmente, esto está en concordancia con la opinión de los médicos especialistas, quienes consideran que, frente a falla a tratamiento con un fármaco con determinado mecanismo de acción, lo recomendable es cambiar a un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los anteriores. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI aprueba el uso de tofacitinib en pacientes con artritis reumatoides activa moderada a severa que han fallado a anti-TNF y un anti-CD20; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia intensiva, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis fármaco-económico. Finalmente, cabe mencionar que el presente dictamen preliminar reemplaza al Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N.° 005-SDEPFYOTS-DETS-IETSI-2018, por lo que este pierde vigencia. En este sentido, a partir de la fecha de publicación del presente dictamen se tendrá disponible para el tratamiento de tercera línea de pacientes con AR moderada a severa únicamente tofacitinib.

Eficacia y seguridad de obinutuzumab más bendamustina en pacientes adultos con linfoma no hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab / Efficacy and safety of obinutuzumab plus bendamustine in adult patients with indolent (follicular) non-hodgkin lymphoma refractory or resistant to rituximab

INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso del esquema obinutuzumab más bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab. Se incluyó el estudio GADOLIN, que, aunque no responde directamente a la pregunta PICO planteada, constituye la única evidencia disponible respecto al uso de la combinación de obinutuzumab más bendamustina en la población de interés y constituye la única evidencia con la que las agencias reguladoras de medicamentos aprobaron el uso de obinutuzumab. Una limitación importante de este estudio es que no se comparó el uso de obinutuzumab más bendamustina con placebo, sino que se compararon dos estrategias: Estrategia (O+B+O): Inducción: obinutuzumab más bendamustina, luego mantenimiento con obinutuzumab. Estrategia (B): Inducción: bendamustina sola. Este estudio, proclamó eficacia del régimen O+B+O, sobre el de B, en términos de la sobrevida libre de progresión (SLP), en base a un análisis interino. Los análisis secundarios que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la sobrevida global (SG), se realizaron mediante un enfoque jerárquico secuencial. Este método se utiliza para controlar la inflación del error tipo I por múltiples comparaciones. Al no observar diferencias estadísticamente significativas en el orden especificado en el protocolo, no es posible concluir alguna diferencia en los desenlaces secundarios. Hasta el corte temporal en el que se realizó el segundo análisis interino, no se observaron diferencias en la tasa de respuesta, la SG o calidad de vida. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Obinutuzumab (Gazyvaro, Roche) es un anticuerpo monoclonal recombinante anti-CD20 humanizado tipo II de la subclase IgG1, que se une a las proteínas CD20 de las células B, provocando su muerte. La dosis y régimen recomendado son los siguientes: obinutuzumab de 1000 mg por infusión intravenosa en los días 1, 8 y 15 del ciclo 1; en el día 1 de los ciclos 2 al 6 (ciclos de 28 días); y luego cada 2 meses por dos años. Bendamustina: 90 mg/m 2 por infusión intravenosa en los días 1 y 2 de los ciclos 1 al 6. Bendamustina (TREANDA) La bendamustina es un producto farmacéutico alquilante derivado bifuncional de mecloretamina que contiene un anillo de benzimidazol. La mecloretamina es un derivado de los grupos alquil electrofílicos. Estos grupos forman puentes covalentes con grupos funcionales ricos en electrones, resultado en enlaces cruzados en el ADN. La unión covalente conduce a la muerte celular por varios mecanismos. La bendamustina es activa contra células inactivas o en división. Se desconoce el exacto mecanismo de acción de bendamustina. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del esquema obinutuzumab más bendamustina en el tratamiento del linfoma no Hodgkin indolente (folicular) refractario o resistente a rituximab. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, the National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), la Haute Autorité de Santé (HAS) y the Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Este estudio, proclamó eficacia del régimen O+B+O, sobre el de B, en términos de la sobrevida libre de progresión (SLP), en base a un análisis interino. Los análisis secundarios que incluyeron la tasa de respuesta objetiva y la sobrevida global (SG), se realizaron mediante un enfoque jerárquico secuencial. Este método se utiliza para controlar la inflación del error tipo I por múltiples comparaciones. Al no observar diferencias estadísticamente significativas en el orden especificado en el protocolo, no es posible concluir alguna diferencia en los desenlaces secundarios. Hasta el corte temporal en el que se realizó el segundo análisis interino, no se observaron diferencias en la tasa de respuesta, la SG o calidad de vida. El diseño del estudio GADOLIN impide saber si existe un beneficio clínico del uso de la combinación de obinutuzumab más bendamustina sobre placebo, en pacientes con linfoma folicular y refractario a rituximab. Esto se debe a que la intervención de obinutuzumab más bendamustina no se evaluó como tal, sino que fue parte de una estrategia compleja que consistía en una etapa de inducción seguido de un tratamiento de mantenimiento. Además, el comparador no fue placebo, sino el uso de bendamustina, pero solo como inducción y sin tratamiento de mantenimiento. En las estrategias comparadas se incluyó un periodo de inducción para ambos grupos, pero solo el grupo de obinutuzumab recibió tratamiento de mantenimiento activo, mientras que el grupo comparador no recibió nada. La recomendación a favor del uso de obinutuzumab de la evaluación de tecnología sanitaria (ETS) de NICE está condicionada al cumplimiento de un acuerdo confidencial que incluye el descuento en el precio del producto farmacéutico. La evaluación de NICE tuvo que incluir este descuento en el precio del producto farmacéutico para menguar la falta de evidencia robusta en mostrar un beneficio clínico. CONCLUSIONES: No se identificó algún estudio que, según la pregunta PICO planteada, haya comparado el uso del esquema obinutuzumab más bendamustina con placebo en pacientes con linfoma folicular y refractario a rituximab, definido como falla en responder o progresión durante o hasta 6 meses después del tratamiento. El estudio GADOLIN comparó dos estrategias: inducción con obinutuzumab + bendamustina, seguido de tratamiento de mantenimiento con bendamustina (O+B+O); con la estrategia de tratamiento de inducción con bendamustina sola sin tratamiento de mantenimiento (B). En base a un segundo análisis interino planeado, se proclamó la eficacia de la estrategia O+B+O sobre el de B, en términos de la SLP. No hubo diferencias en los desenlaces clínicamente relevantes como la SG o calidad de vida, debido a que no se observó diferencias significativas en los análisis jerárquicos secuenciales. Los análisis realizados después del punto de corte temporal en que se realizó el segundo análisis interino, solo pueden ser considerados exploratorios, además que el carácter abierto del estudio, introduce mayores sesgos en la interpretación de los resultados de la calidad de vida. Ambas ETS incluidas concuerdan en señalar que no hay evidencia de que el régimen O+B+O ofrezca un beneficio clínico importante, como la sobrevida global o calidad de vida. La evaluación de NICE tuvo que incluir un acuerdo confidencial de un descuento en el precio del medicamento para menguar la falta de evidencia robusta. La evaluación de HAS consideró que los resultados del estudio GADOLIN no podía ser transferido a la práctica clínica en Francia. De acuerdo con las recomendaciones de guías internacionales, existen varias opciones de tratamiento en la segunda línea, que incluyen la inmuno-quimioterapia, usadas en la primera línea, la radio-inmunoterapia y un trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos en sujetos menores de 65 años con recaída temprana. La reutilización de rituximab está recomendada solo si la terapia previa con rituximab ha logrado un tiempo de remisión del paciente de más de 6 meses. Una reciente publicación reporto los resultados de la SG a mayor plazo de seguimiento. Sin embargo, estos están rodeados de alta incertidumbre, derivado de importantes limitaciones. Tras casi 5.5 años de seguimiento, los autores calcularon el riesgo de muerte con solo el 55 % de los eventos necesarios. Esta situación incrementa el riesgo de sobrestimación del efecto, además que estos resultados no cumplen la secuencia jerárquica que intenta controlar la inflación de error tipo I procedente de múltiples comparaciones. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de obinutuzumab en combinación con bendamustina en pacientes con linfoma folicular que han fallado o progresan durante o hasta los 6 meses después del tratamiento con rituximab.

Rituximabe subcutâneo para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo / Rituximab subcutaneous for the treatment of diffuse non-Hodgkin's lymphoma of large B cells, CD20 positive

CONTEXTO: O linfoma não Hodgkin (LNH) é um câncer do tecido linfático, que causa aumento dos gânglios desse tecido e sintomas generalizados. A forma difusa de grandes células B (LDGCB) é o mais comum dos LNH agressivos, correspondendo a 40% dos novos casos diagnosticados e aproximadamente 30% de todos os casos registrados de LNH. É caracterizado pela proliferação maligna de linfócitos encontrados em vários estágios, formando um tumor com malignidade moderada a grave e com significativa heterogeneidade. Também tem a presença de células B com alto índice proliferativo, e manutenção com a natureza agressiva da doença. Os LDGCB podem manifestar sintomas relacionados ao crescimento rápido dos linfonodos, os quais são frequentemente cervicais e abdominais. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera®SC®). INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia. TECNOLOGIA: Rituximabe subcutâneo (MabThera®SC®). INDICAÇÃO: Linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo, em combinação à quimioterapia. PERGUNTA: O uso de rituximabe por via subcutânea é eficaz e seguro em pacientes com LNH difuso de grandes células B quando comparado ao rituximabe por via intravenosa? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Um ensaio clínico randomizado, fase III, com o objetivo de avaliar a nãoinferioridade farmacocinética de rituximabe por via subcutânea (SC) 1.400mg versus rituximabe por via intravenosa (IV) 375mg/m2 combinado com quimioterapia, em pacientes com linfoma folicular CD20 positivo grau 1-3ª, e também para investigar se a via de administração SC prejudicaria a atividade antilinfoma do rituximabe. A média de concentração sérica mínima (Ctrough) foi 83,13 µg/ml no grupo IV e 134,58 µg/ml no grupo SC (Razão de 1,62, IC 90%: 1,36-1,94), mostrando a não inferioridade de rituximabe SC. O perfil de eventos adversos também foi similar em ambos os grupos. Os resultados sugerem a não inferioridade da formulação subcutânea do medicamento em relação à intravenosa. AVALIAÇÃO DE CUSTO-MINIMIZAÇÃO: No modelo de custo-minimização, foram comparados o rituximabe SC com a apresentação IV. Os resultados da análise apontam para custos de tratamento equivalentes entre ambas as formulações, indicando que a incorporação da formulação subcutânea ao SUS não deverá proporcionar gastos adicionais ao sistema. Na análise de sensibilidade a única variável da análise que foi considerada foi a superfície corpórea média, que influencia diretamente no custo total de tratamento. A superfície corporal implicou uma variação de ± R$ 3.486,84 nos gastos anuais. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O preço proposto para incorporação do medicamento é igual ao custo anual de tratamento do rituximabe intravenoso (já disponível no SUS). Desse modo, independente da taxa de difusão da tecnologia ao longo do tempo ou da população que de fato irá migrar para a nova apresentação, o impacto orçamentário incremental com a incorporação da nova tecnologia será nulo. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas, na 51ª reunião da CONITEC, realizada nos dias 30 de novembro e 1º de dezembro de 2016, o plenário recomendou preliminarmente a não incorporação do medicamento rituximabe subcutâneo para linfoma Não-Hodgkin Difuso de Grandes Células B. A matéria será disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: O relatório foi colocado em Consulta Pública nº 48/2016, entre os dias 26/12/2016 e 06/02/2017. Foram recebidas 73 contribuições, sendo 16 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 57 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. A grande maioria das contribuições foram contrárias à recomendação inicial da CONITEC. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros do plenário da CONITEC presentes na reunião do dia 09/03/2017 deliberaram, por unanimidade, recomendar a não incorporação do rituximabe SC para o tratamento de linfoma não Hodgkin difuso de grandes células B, CD20 positivo. As razões da não incorporação foram a expiração da patente do rituximabe IV, além da existência de PDP para produção do rituximabe IV pelo SUS. Dessa forma, os preços do rituximabe IV serão reduzidos. Por outro lado, a patente do rituximabe SC foi depositada no Brasil no ano de 2010 e, de acordo com o INPI, a validade da patente de invenção é de 20 anos a partir da data do depósito. Ademais, os estudos mostraram maior risco de ocorrência de reações adversas relacionadas à administração com a forma SC do que com a forma IV. Com a forma IV, é possível reduzir a velocidade de infusão ou mesmo interrompê-la, caso o paciente apresente alguma reação adversa durante a administração do medicamento. Ainda, o tratamento com rituximabe possui um tempo de duração definido, de 6 a 8 ciclos de administração, não sendo necessário seu uso contínuo.(AU)

Eficacia y seguridad de cladribina en el tratamiento de pacientes con diagnóstico de tricoleucemia / Efficacy and safety of cladribine in the treatment of patients diagnosed with tricholeukemia

INTRODUCCIÓN: Antecedentes: En el present dictamen preliminar expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad del uso de cladribina en el tratamiento de pacientes adultos con diagnostico de leucemia de células vellosas o tricoleucemia. Así, los médicos hematólogos. Aspectos Generaels: La leucemia de células vellosas o tricoleucemia es una neoplasia de los linfocitos B pequeños que se caracteriza por la presencia de "células peludas" o células con núcleos ovales indentados y citoplasma abundante con proyecciones citoplasmáticas "pelulas", obervables en el 90% de los pacientes que se padecen. Los marcadores más comunes expresados por las células peludas son el CD19, CD20 y CD22, con una notable co-expressión de CD103, CD25, CD11c. Tecnologia Sanitaria de Interés: Cladribina es un agente antineoplásico sintético que se encuentra disponbile en viales para infusión endovenosa continua. METODOLOGÍA: Estrategia de Búsqueda: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de cladribina en el tratamiento de pacientes con tricoleucemia en las bases de datos de Medline, Embase, Scopus, Web of Science, Cinahl, Cochrane y Tripdatabase. RESULTADOS: Sinopsis de la Evidencia: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de la evidencia que sustente el uso de cladribina en el tratamiento de la tricoleucemia según la pregunta PICO establecida. CONCLUSIONES: Rituximab ha sido empleado en EsSalud como primera linea de tratamiento frente a la falta de acceso a cladribina. Sin embargo, ciertos pacientes presentan respuesta inadecuada o intolerancia a rituximab y requieren otras alternativas de tratamiento. Adicionalmente, se ha solicitado el uso de cladribina como terapia de primera línea en pacientes con tricoleucemia dado que en la actualidad se emplea un medicamento que no se encuentra indicado como primera líena para lla condición. En base a esta solicitud se llevó a cabo una rewvisión de la literatura sobre la eficacia y seguridad de cladribina en la poblaciones de pacientes previamente tratados y no-tratados. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI aprueba el uso de cladribina como alternativa de tratamiento en pacientes con tricoleucemia previamente tratados o como primera línea de tratamiento. El perído de vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años y la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que se beneficien con dicho tratamiento y a nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.